2008-9-14 11:00
浅滩无鱼
再次说说糖尿病
再次说说糖尿病
I型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus:IDDM）: 胰岛素依赖型糖尿病IDDM，一般认为是遗传因素即带有易发生I型糖尿病的遗传因子的人(近亲发病率高，如一卵双生的共同发症率达30~50%)，感染病毒，或再加上其他易发生I型糖尿病的环境因素，诱导胰岛β细胞对自己免疫反应，胸腺由来的CD4+T淋巴球――细胞伤害性T淋巴球，放出水溶性蛋白质，教育骨椎由来的Ｂ淋巴球成熟成为抗体，对β细胞选择性的破坏，甚至可以毁灭全部的β细胞，而引起胰岛炎症发生，导致胰岛素的绝对不足而发症的。一般白人IDDM发病率高，10万人200～300人。多是数年前就发生胰岛炎症，β细胞慢慢地选择性的破坏，β细胞约90%脱落后，才最初出现胰岛素的作用不足，IDDM急性发病。
免疫因子—-自己免疫破坏β细胞: I型糖尿病人的发症主要原因。而I A型糖尿病人与I B型糖尿病人不同点在于: 有没有免疫学上的自己免疫—-破坏β细胞的记号(marker in immunology，标志物质如抗64D抗体，GAD65, GAD67, ICA512β细胞的自己抗体 IIA)。为什么I A型糖尿病人会出现免疫学上的自己免疫—破坏β细胞的记号=标示物? 目前原因不明。I A型糖尿病，多出现于欧、美洲(高有病率国家斯堪的纳维亚半島的芬兰、瑞典、挪威、加拿大)；亚洲人，非洲人，多为I B型糖尿病。为什么会出现免疫学上的自己免疫来破坏自己的β细胞，有人认为是由于感染病毒引起，也有人认为是遗传因子，还有人认为是环境因素等造成了I型糖尿病，认为糖尿病是多因子遗传疾患(polygenic disease)。一般认为是带有易发生I型糖尿病的遗传因子的人，先出现如GAD65，GAD67,ICA512 β细胞的自己抗体(约有80%的人)后，β细胞减少，胰岛素分泌随而低下，在这种前提下，比如受到病毒感染，环境因子（如上述的“七情活动过度”，大地震,自己或親友被埋,受傷,親友死難,失蹤,或大災害直後）压力，刺激超越自己承负能力，思春期，成熟等，需要更多的胰岛素了，但是胰岛素的量不够了，于是就出现I型糖尿病症状，如果没能很好的治疗，所剩不多的β细胞继续减少，就会出现酮尿症等，以至不可恢复的胰岛素分泌欠如≈“终生病”。
易发生I型糖尿病的遗传因子(diabetogenic gene)催糖尿病的遗传基因: 指易发生自己免疫－-组织适合抗原(HLA抗原)。1950年因输血反应，查白血球(淋巴球)里携带的不同血液型抗原－-人白血球抗原的英文H人L白血球A抗原缩写，HLA和人主要组织基因复合体MHC (major histocompatibility complex =人主要组织适合性复合体，第六对染色体短臂上的6p21.3,基因产物之一，还被认为是最强力的移植抗原，又称:class I antigen, class Ⅱ antigen)与免疫应答•非应答的现象相关，诱导β细胞的增殖•分化。特别是有由胸腺出来的T淋巴球，和捉捕到细胞外来的抗原HLA基因复合体 MHC蛋白质结合，让骨椎的Ｂ淋巴球成为CD4+T淋巴球认识(抗原)，结果是β细胞周围集结大量的CD4+T淋巴球－-细胞伤害性T淋巴球，放出水溶性蛋白质，教育骨椎由来的Ｂ淋巴球成熟成为抗体，误把β细胞的MHC，当作分子结构相似的病毒抗原来攻击，而引起胰岛炎症发生，导致β细胞的毁灭，尽管说胰岛周围也有自己的免疫细胞T淋巴球，一旦胰岛自己的免疫细胞T淋巴球数量或抵抗能力(antigenic modulation抗原的免疫调整能力)低于胸腺骨髓出来的CD4+T淋巴球，那么胰岛炎症的发生，β细胞的毁灭就难以避免。在这里写这些，是希望有条件的读者，验证一下老祖宗说的某些由生而来就有容易得糖尿病的先天素质:“脾脆则善病消瘅易伤。唇大而不坚者,脾脆”；“肾脆则善病消瘅易伤。耳薄而不坚者,肾脆”《黄帝内经・素问・本脏篇》的人。是不是有什么特别marker，class Ⅱ antigen, DR, DQ系列α1α2α3, HLA-DQα52，β2领域，HLA-DQβ57, HLA, HLA-A-B-C基因，MHC，CD4+T淋巴球，CD8+T淋巴球，与其他人群有没有不同之处。临床医生，也注意观察I型糖尿病人的“耳，唇”；验证《本脏篇》的实用性。了解是哪些环境因子，引发了“脾脆则善病消瘅易伤。唇大而不坚者，脾脆”；“肾脆则善病消瘅易伤。耳薄而不坚者，肾脆”的人的糖尿病。也就会像报道了腮腺炎病毒、风疹病毒、coxsackie B4 virus、以及流感病毒，与引发糖尿病的相关性人一样名垂医学史。(祖国医学认为:“肾为先天之本，肾开窍于耳，肾主先天”，先天的遗传因子，体质因素，“脾为后天之本，脾开窍于唇，脾主后天”,后天的调养，脾胃统摄营养代谢机能，及父母的生活习惯，饮食习惯，必然对下一代有深刻的影响；“肾脆，脾脆”等先天素质，与是否会发生糖尿病，不能说没有一定的关连性，如同侯补遗传基因, candidategene，所以我们不能不充分注意“肾脆，脾脆”---从中探索治愈之法) 。
CD4+T淋巴球（helper T 细胞): 细胞性免疫系统的T淋巴球，引发(帮助生成)接受免疫反应的因子(antigen)刺激后的Ｂ淋巴球变成抗体(antibody)，Ｂ意味着骨髓出来的，Ｂ淋巴球是骨髓出来的淋巴球，T意味着胸腺由来的，T淋巴球胸腺由来的淋巴球，CD4+T淋巴球，是指能认知细胞外来的抗原的骨椎由来Ｂ淋巴球成熟成为的抗体淋巴球，CD4+,free macrophage指淋巴球表面(细胞膜)的特异性(+，阳性)生化学(蛋白质，抗原多肽)分子(costimulatory molecule CD40L等介助作用的一部分细胞膜上的辅助的刺激分子)，helper T细胞放出cytokine(免疫性作用化学分子，抗原多肽),大量集聚在胰岛β细胞周围，入侵胰岛内部，CD8+抗原(CD8+antigen，T细胞膜上的接着分子)出现，T细胞受体和MHC classＩantigen结合后逐渐强化，在胰岛β细胞粗面小胞体，让helper T淋巴球的抗原受体(T cell receptor:TCR)和MHC classⅡantigen的复合体认识，在向高尔基体移行中，又开始了新一轮的免疫应答, TCR classＩantigen结合，分化成和CD4+同样的带有a 链β链形成T细胞抗原受体的T细胞，只是自己增殖所必须的cytokine的产生量少，可以利用CD4+T淋巴球的cytokine来增殖，β细胞伤害性(killer T cell CTL) CD8+T淋巴球(cytotoxic T cell,)，促使胰岛炎症（insulitis）的逐渐剧烈，并聚集β细胞伤害性CD8+T淋巴球，选择β细胞为攻击标的，使之毁灭。
MHC(major histocompatibility complex)的结构和机能: MHC是IDDM的遗传基因，所以了解MHC的结构有助于理解IDDM的遗传基因。人的HLA是MHC的免疫应答相关细胞膜结合型的糖蛋白。它们的构造和机能的不同分为classＩ和classⅡ，classＩ由分子量45,000的糖蛋白的α链和分子量为12,000蛋白的β2微细袋状(microglobulin β2m)链组成，α链的α3领域里β2m非共有结合，有核生物细胞(除红血球,精子外)几乎都具有classＩ分子。classⅡ分子的分子量约34,000的α链和分子量约28,000的β链的糖蛋白的非共有结合的不对称深沟状的链结构(链锁不平衡)。classⅡ分子大部分由担任细胞表面免疫的macrophage，Ｂ淋巴球，活性化T淋巴球等。MHC的主要机能：classＩ分子是killer T cell(CTL) CD8+T淋巴球对抗原认识，对抗原认识还需要lassⅡ分子，CD4+helper T细胞，CD4+helperT淋巴球的协同作用。亦即是：lassⅡ分子的免疫应答始动之际，就有classＩ分子CTLT淋巴球参与，直至的免疫应答最终阶段。人类的MHC遗传基因在第六对染色体的短臂上。理解，解明自己免疫是了解IDDM的成因和发症机理的一个不可少的过程，明确自己免疫的标的--β细胞抗原，和IDDM感受性遗传基因相关性，也就可以正确预测IDDM的发症与否。可以预(想)见:当人类能够正确地(特别是对β细胞)使用免疫疗法，抵抗防御伤害性CD8+T淋巴球，不以β细胞为攻击标的，使β细胞免受毁灭，IDDM的发症就可以成功地避免，以此发扬光大中华民族古典文化的精粹－-治未病，让世界不再有IDDM的困扰。
胰岛素非依赖性Ⅱ型糖尿病(NIDDM): 占患者总数95% 的胰岛素非依赖性Ⅱ型糖尿病(NIDDM)，全球约2亿4,600万患者，在日常生活中悄然无声地进展，慢悠悠地夺走全人类的3.5% 人的健康。 糖尿病开始没有自觉症状，因而多数患者自身没有病识，是不到病入膏肓，不易为人所察。长期以来糖尿病的治疗多是在饮食疗法(dietary management of diabetes mellitus, 用以是正:因过食和肥胖而助长了胰岛素作用不足所呈现的糖尿病各种症状，如协助和调胰岛素的补给，使血糖正常化,来抑制以血管障碍为主的合并症的进展，保持健康长寿的饮食摄取法。为既能保持健康，又不会妨碍于日常活动，维持适正的体重而设计的1日必要的最小限的摄取热能—-卡如里:理想的体重kg×20～30kcal，在该范围内各种营养素平衡而配合的三餐食菜谱，可从食品交换表里选择，特别是要少吃对会助长血管障碍的食物、或会引起动脉硬化的食物，一般脂肪含量为20～30%以内，蛋白质稍多些，15～20%，其余的以糖质来补充，求得以可持续的健康食谱)、运动疗法(therapeutic exercise,fitness conditioning 疾病的预防、治疗、增进健康等目的，每个人运动而设计的1日必要的最适当的运动内容，参考运动的种类，强度、时间、频度和根据性别、年龄、医学检查、运动负荷试验、体力检查，过去的运动经验、个人爱好、生活条件，能够利用的环境和体育设施，安全界限，有效界限来决定，在一定的实施期间里，还要根据实际状况、如有无疲劳、进行必要的再调整)、还不能有效地控制血糖值后，用上述品种有限的降糖药物配搭处方，以求血糖值的一定程度的调控。遗憾的是，使用内外源性胰岛素提高血液中胰岛素浓度降低血糖值的疗法，以及用现有的药物和各种治疗方法来对付糖尿病，还未能得到充分的效果。特别是由于糖尿病患者的糖代谢的异常，诱导激化了二糖类水解酶群，使它们的活性增加(activation of enzyme)，用原来的药物疗法(含饮食疗法、运动疗法)事实上是无法制御进食后急剧上升的血糖值，因而诱发了各种各样的糖尿病性并发症，所以开发糖尿病的新疗法成了当今世界抗糖尿病战线的一个重要方面。
Ⅱ型糖尿病人的3种异常: 现在又回到很多人认为Ⅱ型糖尿病，是多因子遗传疾患(polygenic disease) 的时代了。理由是Ⅱ型糖尿病人的3种异常: 1,组织胰岛素抵抗性，2,胰岛素分泌异常，3,肝糖新生量增大，3种异常都与侯补遗传基因(candidategene,胰岛素的合成•分泌相关基因:胰岛素基因，胰岛素基因的转录因子，GLUT2基因， Glicokinase基因, ATP感受性k+ 离子通道基因， C-切酶通道基因, Ca2+ 离子通道基因, IAPP基因，reg,rei基因; 胰岛素的作用•受体相关基因: 胰岛素受体基因，GLUT4，GLUT2基因, GLUT2基因，190蛋白基因，phoshatase基因, glycogen synthase基因, hexokinase基因, phosphofuctokinase基因, 胰岛素分解酶基因)、以及上述的TNFα遗传基因和HLA 共存于第6染色体短臂上等polygenic有关连。如:肥胖后加上了遗传的胰岛素抵抗性因子，进而恶性循环，呈更强烈的胰岛素抵抗性－-脂肪细胞的抗胰岛素激素(Resistin)，白色脂肪细胞分泌的一种抵抗胰岛素作用的蛋白质－-新种激素，伴随着肥胖者白色脂肪细胞的逐渐增多，它在血中浓度的成正比地逐渐增高，胰岛素的作用成反比地逐渐被抵消、减低，血糖值伴随着它在血中浓度的升高而成正比地逐渐增高。而正常β细胞最佳工作峰是在血糖值处于80～140mg/dl，即当血糖值高于150 mg/dl时，β细胞胰岛素的分泌量逐渐减少，尤其是餐后，血糖高到β细胞自己休息，罢工了。前两种的异常导至第3种异常－-使肝糖放出亢进，这样时间一长，空腹时的血糖值逐渐增高，尤其是肝脏细胞组织的胰岛素抵抗性，不能把餐后上升的血糖值转换成肝糖原贮存起来，餐后过高的血糖值更是无法调控，这就是Ⅱ型糖尿病人的恶性循环，--糖尿病的病状增恶，以至诱发出种种糖尿病性并发症来。
不安定型糖尿病： 还有一小部分是不安定型糖尿病(brittle diabetesブリットル型)、如脂肪萎缩性糖尿病(lipatrophic diabetes),是胰岛素抵抗性糖尿病特殊型，并发基础代谢亢进，全身的脂肪组织欠落、胰岛素受体的减少、胰岛素受体的抗体产生、胰岛素受体以下的次级单位(亚级单位如αsubunitαサブユニット和βsubunitβサブユニット)机能欠陷、色素异常沈着acanthosis nigricans、(或皮肤呈纸样发白)肝硬化、肢端巨大症、高脂血症等并发症。属于常染色体劣性遗传，(60%先天性发症，40%后天发症，可由于受病毒感染，多见于女性，10岁前后出现糖尿病)，常在糖尿病治疗3～6个月后脂肪萎缩发症、多伴有血清C-3呈低值、和高抗胰岛素激素值(Resistin:レジスチン)，低“勒腹紧”leptin(正常值m男空腹8.5～33ng/ml，f女空腹12～36ng/ml,レプチン「瘦lean蛋白protein」)值，低C肽值，低胰岛素值，{检测全天的胰岛素分泌量比较困难，可通过检测全天尿中C肽（C-peptide）总量，推算出全天分泌的胰岛素量。参考值尿中C肽（C-peptide）总量≥20ug/day,高血糖素(glucagon)静脉注射1mg，6分钟后的血中C肽（C-peptide）值≥1.0mg/ml，可作为鉴别诊断的一个指标。}有人报道注射leptin(レプチン)有一定的疗效。美国的94年报告患这种糖尿病有病者数万人，大多是女孩，约75% (还没有人报道患这种病的儿童，还能活几年)。
“衣食不能适”(不良生活习惯不改): 扁鹊讲的“衣食不能适”，用现代的白话文来说,是指生活习惯不良（运动不足以及过劳、过度吸烟、过量饮酒、营养过剩等）引起细胞组织的形态、机能异常的遗传情报，发展为细胞遗传基因水平突变、疾病; 或由于环境因子（stress各种刺激、如上述的“七情活动过度”，大地震、自己或親友被埋、受傷、親友或身边的人死難、失踪,或大災害直後、受到超越自己承负能力的刺激，寒暖失调、化学物质及药物、低氧或活性氧、空气不洁、细菌和病毒等各种使人、以及动物的免疫力低下因素），引发的细胞组织的机能异常、人以及动物的细胞遗传基因水平的组织变异、疾病、---身体机能异常: 持续性的高血糖素血症、继而出现高胰岛素血症、胰岛素受体机能障碍、胰岛素抵抗性、胰岛素非依赖性糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、胰岛素抵抗性糖尿病和糖尿病性并发症患者的糖质、脂质和蛋白质等代谢机能异常、肥胖症、高血压、高脂血症、高胆固醇等; 或由生活习惯引起细胞组织的形态、机能异常的遗传情报、发展为细胞遗传基因水平的突变、疾病, 或由于环境因子引发的细胞组织的形态机能异常的遗传情报、在细胞遗传基因水平的诸种生活习惯病, 过速老化等身体机能异常、各种各样进行性肌肉萎缩、或肌肉肥大、肌无力等。 特别是由膏粱厚味、营养过剩、用药不当、运动不足等引起的肥胖症、高血糖、进而发展成高胰岛素血症、继之出现胰岛素受体机能障碍、或者诱发为胰岛素抵抗性、胰岛素非依赖性糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、胰岛素抵抗性糖尿病，和这些糖尿病性并发症患者的糖质、脂质和蛋白质等代谢机能异常: 一旦发生肥胖症、糖尿病和糖尿病性并发症、患者的细胞水平亦呈现异常；为什么糖尿病和糖尿病性并发症, 只要一度发病, 人体的细胞水平的组织机能就无法、或很难恢复正常？是因为一旦发生糖尿病等，患者的细胞水平就必然出现的异常、所呈现的异常、在DNA里暗号化了、分子水平记录在案。而且遗传情报经过蛋白质从m-RNA移行到t-RNA对编码识别等程序、从DNA转发到DNA 、或者说从DNA移交到RNA，肥胖症、胰岛素非依赖性Ⅱ型糖尿病、和胰岛素依赖性I型糖尿病、胰岛素抵抗性糖尿病等、尤其是m-RNA转录、复制胰岛素受体机能不全、各型糖尿病患者的糖代谢机能异常的细胞组织的DNA时、各自原原本本地把代谢机能异常的情报转录、翻译、铸型成了遗传密码。伴随着细胞的分化t-RNA（参与调节和主导遗传基因的表达等）将原本异常的细胞组织的机能异常的遗传情报，在细胞遗传基因水平原原本本、还本付息地将这些异常的机能和构造一代一代相传到底。遗憾的是至今为止临床上尚无可使细胞遗传情报正常化的药物。因此, 糖尿病才被称为终生病。伴随着社会的高度发展, 少子女化和高龄化, 体力劳动的机会逐渐减少, 精细美味的食物日益丰盛, 加之以环境因子的日益频繁地影响, 可发展成为生活习惯病的概率与时俱进, 现在几乎已有很大的部分人都认识到:糖尿病是全人类共通的常见病多发病。而不只限于少数的“富贵人才会有的富贵病”了，WHO（世界保健機構）世界慢性疾患調査、中国糖尿病患者数是世界第2多、2003年成人糖尿病患者数約2,380万人以上，（第1位印度3,550万人）。予測到2025年増加4,610万人。中国也和其他先進国，也同其他发展中国家一样、慢性疾患的患者数比感染症的患者数加速増加、死者数年間750万人以上。特别是、心臓病、脳卒中、糖尿病的患者数増加、予測今後10年的経済損失为5,500億美元（約2.2兆人民币）。糖尿病患者増加要因、伴随経済発展食生活変化、運動不足、肥満増加、喫煙増加。中国衛生部的調査、(霉当劳•肯得疾进入中国城市后)城市7歳~17歳孩子供20％以上、成人的BMI25以上的肥満，超重者占27.5％。喫煙的影響更加深刻、2000年统计中国喫煙者数3.5億人、每年约100万人因喫煙而死亡。因此中国衛生部得到WHO的協助、2005年到2015年的10年里、中国全土实行「有効予防慢性疾患为目的国家计划」;为了「我们的未来•孩子们的未来」健康，長期投資，投资于健康，创建更安全的未来!中国不富，印度富人更少，实际上这两个贫穷国度的糖尿病人患者数大大超过世界的一半，笔者寄希望于世卫组织总干事陈冯富珍博士，关心中印两国的糖尿病人实际患者数，支持帮助中印两国，也能像日本那样的每隔5年实施一次糖尿病人实际患者数普查，让国人知道: 糖尿病是富人才得得起的富贵病－-糖尿病尤其是糖尿病的并发症的治疗费用，就是美国日本这样的富国之民也治不起治不好。中国的农村糖尿病发病率，农民的糖尿病人实际患者数，什么时候世卫组织总干事陈冯富珍博士才会有数?中国农村有几多糖尿病人去得起医院用得起“药物疗法”? 那些这些，什么时候中国的卫生部高官才会有数?有几多人关心农民的健康，有几多人愿意帮助9～11亿中国农民获得健康? 1965年6月26日，毛主席发表了著名的六.二六讲话，【告诉卫生部，卫生部的工作只给全国人口的百分之十五服务，而且这百分之十五中主要还是老爷。广大的农民得不到医疗，一无医，二无药。卫生部不是人民的卫生部，改成城市卫生部或老爷卫生部或城市老爷卫生部好了。……现在医院那套检查治疗方法，根本不适合农村。培养医生的方法也只是为了城市。可是中国有五亿多人是农民。脱离群众。工作中把大量的人力物力放在研究高难深的疾病上，所谓尖端。对于一些常见病多发病普遍存在的病，怎样预防，怎样改进治疗，不管，或放的力量很小。尖端的问题不是不要。只是应该放少量的人力物力。大量的人力物力应该放在群众最需要解决的问题上去。……把医疗卫生的重点放到农村去嘛。】……人类和生物不能再没有解决这类疾病的办法和武器了; 贫穷国度的糖尿病人更不能再没有解决这类疾病的办法和武器了: 为此, 来自农村的发明者呕心沥血30年, 发古明今, 筛选出上述的一些天然活性物质, 抛砖引玉提供下列的解决这类疾病的办法和上述的一些天然活性物质为武器, 战胜现代生活习惯及环境因子给人类带来的疾病，砺志于这时代历史的使命。
節選自拙著《糖尿病•抗糖薯》(中文版32~36頁，待出版) 本文作者 炎黄子孙